Application thérapeutique de l'IL-4 dans un modèle de souris irradiées corps entier à dose létale

Therapeutic application of IL-4 on total body irradiated mice with lethal doses

Institut de radioprotection et de sûreté nucléaire, DPHD, B.P. 17, 92262 Fontenay-aux-Roses Cedex, France

Reçu : 4 Mars 2002
Accepté : 18 Juillet 2002

Résumé

Les conséquences d'un traitement par l'Interleukine-4 (IL-4) de souris irradiées ont été évaluées sur la survie des animaux, sur la reprise hématopoïétique ainsi que sur la limitation de la réponse inflammatoire radio-induite aiguë. L'IL-4 a été injectée à des souris 30 minutes ou 2 heures après une irradiation γ létale corps entier de 7 à 10 Gy. Les résultats montrent une amélioration de la survie à 30 jours des animaux. Soixante quinze pour cent des animaux irradiés à la dose de 8 Gy survivent lorsqu'ils sont traités par l'IL-4 alors que cette dose entraîne la mort de 80 % des animaux traités avec le placebo. La cause de décès dans cette gamme de dose est classiquement attribuée au syndrome hématopoïétique. L'efficacité de l'IL-4 a donc été évaluée sur la numération-formule sanguine des animaux irradiés à 8 Gy ainsi que sur les progéniteurs hématopoïétiques de la moelle osseuse. Les données obtenues montrent que les animaux traités par l'IL-4 ont un statut de leur hématopoïèse similaire à celle des animaux traités par le placebo. Par ailleurs, l'IL-4 ayant des propriétés anti-inflammatoires reconnues, nous avons étudié les conséquences d'un traitement par l'IL-4 sur la réponse inflammatoire dans les 24 h qui ont suivi une irradiation à 8 Gy. Nous avons montré que l'IL-4 limitait la libération radio-induite de différents médiateurs de l'inflammation, comme l'IL-1β ou le KC, au niveau plasmatique ou tissulaire. Enfin, les conséquences d'un traitement par l'IL-4 ont été évaluées sur la restauration des altérations radio-induites au niveau métabolique et fonctionnel du système nerveux central. Nos résultats démontrent que l'IL-4 entraîne une amélioration de la survie de souris irradiées à doses létales sans accélération de la reprise hématopoïétique. Le potentiel thérapeutique de l'IL-4 pourrait s'expliquer par une amélioration de l'état général des animaux, et notamment par la limitation de la réponse inflammatoire.

Abstract

Therapeutic application of IL-4 on total body irradiated mice with lethal doses. In the present study, we determined the consequences of IL-4 treatment on survival, hematopoietic recovery as well as acute inflammatory response of irradiated mice. Mice were total body irradiated with lethal doses of γ-rays and treated with IL-4 30 min or 2 h after exposure. Our data show an enhancement of the 30-day survival after 8 Gy irradiation, from 20% for placebo-treated mice to 75% with IL-4. It is generally admitted that the death of animals occurring in this dose range is due to hematopoietic syndrome. Therefore, we determined the efficacy of IL-4 on promoting the recovery of blood cell counts and progenitors in bone marrow. The hematopoietic status of animals is the same whether or not treated with IL-4. Given the anti-inflammatory properties of IL-4, we studied the consequences of IL-4 treatment on the inflammatory response within 24 h after 8 Gy exposure. We have shown that IL-4 treatment led to a limitation of the release of inflammatory mediators, such as IL-1β or KC, in the plasma or tissues of irradiated mice. On the other hand, IL-4 improved the radio-induced metabolic and functional damages in the central nervous system. In conclusion, our results have shown an enhanced survival of IL-4 treated irradiated mice without improvement of hematopoietic reconstitution. Therapeutic potential of IL-4 could result, at least in part, from the limitation of the radio-induced inflammatory response.