Traitement par la thrombopoïétine du syndrome hématopoïétique induit par une irradiation létale

Institut de protection et de sûreté nucléaire, BP 6, 92265 Fontenay-aux-Roses Cedex, France

Received: 21 March 2001
Accepted: 20 April 2001

Abstract

Treatment with thrombopoietin of the hematopoietic syndrome induced by lethal irradiation. The therapeutical efficacy of thrombopoietin, an haematopoietic cytokine, has been evaluated on improvement of haematopoietic syndrome, haematopoietic recovery and survival in C57BL6J mice following total body irradiation with a ⁶⁰Co source (7-10 Gy). A single administration of 0.3 μg thrombopoietin 2 h after an irradiation of 9 Gy increased the 30-day survival. The survival enhancement was related to an accelerated haematopoietic recovery for all lineages and a decrease in bacterial infections. However, when the administration was delayed to 24 h after irradiation, thrombopoietin had a lower efficiency on both survival and haematopoietic recovery. We observed that half of the thrombopoietin-treated mice died between the 2nd and the 6th month after irradiation. This long-term mortality was likely to be due to thrombosis formation. In fact, we have demonstrated that thrombopoietin activates platelets which in turn enhance thrombosis formation in irradiated mice. In order to avoid thrombosis, we administered ticlopidine, an antagonist of platelet activation, to mice before irradiation. Almost all of the 9 Gy irradiated mice which received both thrombopoietin and ticlopidine survived up to 6 months, reaching the same efficiency than a bone marrow graft. In summary, we have shown that thrombopoietin treatment enhances survival of lethally irradiated mice in relation with protection from haematopoietic syndrome. Nonetheless, an anti-platelet drug might be associated with thrombopoietin to avoid thrombosis formation which might be lethal on a long-term basis.

Résumé

L'efficacité thérapeutique de la thrombopoïétine, une cytokine agissant sur l'hématopoïèse, a été évaluée sur la lutte contre le syndrome hématopoïétique, la reprise de l'hématopoïèse et la survie chez des souris C57BL6J irradiées corps entier avec une source de ⁶⁰Co (7-10 Gy). Une seule administration de 0,3 μg de thrombopoïétine 2 h après irradiation améliorait la survie à 30 jours jusqu'à une dose de 9 Gy. La protection contre la mortalité par la thrombopoïétine était en relation avec une amélioration de la reprise de l'ensemble des lignées hématopoïétiques et une diminution de la survenue d'infections bactériennes. Par contre, lorsque son injection était retardée à 24 h après l'irradiation, la thrombopoïétine avait une efficacité moindre sur la survie ainsi que sur la reprise hématopoïétique. Par ailleurs, nous avons observé que 50 % des souris traitées par la thrombopoïétine mourrait entre le 2e et le 6e mois après irradiation ; cette mortalité à long-terme pouvait s'expliquer par la formation de thromboses. En fait, nous avons montré que la thrombopoïétine activait les plaquettes sanguines provoquant ainsi la formation accrue de thromboses après irradiation. Afin d'éviter la formation de thromboses, les souris ont reçu de la ticlopidine, un agent inhibant l'activation des plaquettes sanguines. La quasi-totalité des souris irradiées à 9 Gy et traitées par l'association de la ticlopidine avec la thrombopoïétine survivait jusqu'au 6e mois atteignant ainsi la même efficacité qu'une greffe de moelle osseuse. En résumé, nous avons montré que le traitement par la TPO améliorait de façon significative le devenir de souris irradiées de façon létale en corrélation avec une protection contre le syndrome hématopoïétique. Cependant, un inhibiteur de l'activation des plaquettes sanguines doit être associé à la TPO afin d'éviter la formation de thromboses qui sont létales à long-terme.